建安十七年（公元212年）十月，曹操亲率大军进攻孙权新修的濡须坞（今安徽巢县南），这一战可谓是赤壁之战之后孙曹之间规模最大的一场交锋。曹操出动了四十万大军，而孙权也尽遣主力，仅以七万兵力抵挡曹军的汹涌攻势。
孙权派诸葛瑾向刘备索要长沙、零陵、桂阳三郡，但刘备坚决拒绝，甚至以打下凉州为由搪塞。无奈之下，孙权派吕蒙率两万人出征三郡，鲁肃派万人屯巴丘防守关羽，孙权本人驻陆口督战。 吕蒙，字子明，汝南富陂人，早年随姊夫邓当征战，勇猛过人。建安十三年（208），孙权第三次西征黄祖时，吕蒙率前锋部斩杀陈就，屡立战功。鲁肃曾轻视吕蒙武夫出身，但吕蒙凭才智给鲁肃出谋划策五条方案，其中暗中策反关羽尤为关键。鲁肃为之赞叹，称吕蒙士别三日，即更刮目相待，两人由此成为密友。 在皖城战役中，吕蒙紧随精锐部队登城，仅一顿饭时间便攻克城池，擒朱光，俘数万人。随后，吕蒙策动长沙、桂阳投降，仅凭书信便轻松奏效。零陵太守郝普坚守，吕蒙施以攻心战术，派老友邓玄之分析形势，使郝普投降，虽后来悔恨，但已无法挽回。 刘备闻孙权出兵，匆忙带五万人西进益州，关羽亦率军至益阳，与鲁肃、吕蒙对峙。关羽派五千精兵堵塞上游浅水地带，声称夜渡江水，鲁肃商议对策，甘宁请求增兵，最终迫使关羽放弃渡河计划。 江东以鲁肃的战略眼光巧妙化解了危机。他提出单刀赴会与关羽商议，既避免大规模冲突，又保全江东利益。最终，刘备主动让出长沙、桂阳，以湘水为界划分南北。江东在道义上占据优势，诉求合理且保持克制，获得了战略性胜利。 正是鲁肃的智慧，使孙权既获益，又未与刘备撕破脸皮。曹操、刘备与孙权之间的力量平衡，若老二与老三内耗，将使老大坐收渔利。江东的冷静与谋略，为后续的合肥之战——以少胜多的经典之战——打下了坚实基础，逍遥津之战即将拉开帷幕。
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